Сheatsplace.ru

Медицина и лекарственные средства

Стероидогенез в коре надпочечников

Надпочечники секретируют кортикостероиды, являющиеся производными циклопентанопергидрофенантрена (в основе их химической структуры лежит стероидное кольцо из 17 атомов углерода). К настоящему времени известно около 100 соединений, но лишь немногие из них являются биологически активными соединениями, которые разделяются на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Рис. 2

Исходным продуктом синтеза кортикостероидов является холестерин. Большая часть холестерина (80-90%) связана с жирными кислотами и только 10% приходится на свободный холестерин, который в надпочечниках содержится главным образом в эндоплазматических мембранах и митохондриях, а эфиры холестерина сосредоточены в липидных каплях цитоплазмы. Холестерин поступает в надпочечники из плазмы или синтезируется из ацетил-КоА. Пополнение запасов холестерина находится под контролем АКТГ, под действием которого ускоряется поступление свободного холестерина из плазмы, усиливается внутриклеточный синтез холестерина de novo и стимулируется внутриклеточный гидролиз эфиров холестерина в самих надпочечниках. АКТГ регулирует скорость стероидогенеза в надпочечниках, изменяя метаболизм холестерина и его перераспределение как внутри клетки, так и в митохондриях. Внеклеточные липопротеиды являются важным регулятором синтеза холестерина в надпочечниках, и при достаточном количестве внеклеточного холестерина наблюдается угнетение внутриклеточного его синтеза.

Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети. Биосинтез кортикостероидов начинается в митохондриях, где от поступающего холестерина под влиянием P450SCC (20,22 десмолазы) происходит отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона, который является предшественником для большинства кортикостероидов, секретирующихся в надпочечниках человека.

Рис. 3 - Стероидогенез в коре надпочечников

Главные продукты стероидогенеза выделены жирным шрифтом. Первостепенные метаболические пути показаны сплошными толстыми стрелками, второстепенные - сплошными тонкими стрелками. Действие гормонов обозначено пунктирными стрелками. P450SCC - 20,22-десмолаза, Р450с17 - 17 3-гидро-ксилаза, 3-HSD - 11-гидроксистероиддегидрогеназа, Р450с21 - 21-гидроксилаза, Р450с11 - 11-гидроксилаза, Р450с18 - 18-гидроксилаза, Р450с19 - ароматаза, 17-HSD - 17-гидро-ксистероиддегидрогеназа

Глюкокортикоиды образуются в гладкой эндоплазматической сети из прегненолона при участии фермента Р450с17 через промежуточные продукты - 17 -гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. В результате последующей реакции при участии Р450с21 происходит гидро-ксилирование в 21-м положении с образованием 11-дезоксикортизола, который в митохондриях подвергается дополнительному гидроксилированию в 11-м положении при участии Р450с11, и в результате двух реакций гидроксилирования образуется кортизол, который, как и дегидроэпиандростерон, представлен в пучковой и частично в сетчатой зонах коры надпочечников. В этих зонах отсутствует фермент P450aldo (альдос-теронсинтаза, Р450), необходимый для синтеза альдостерона.

Минералокортикоиды (альдостерон) образуются в клетках клубочковой зоны, функции которых лишь частично находятся под контролем АКТГ. Все три последних этапа синтеза альдостерона, а именно образование кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикорти-костерона и альдостерона, находятся под контролем фермента P450aldo.

Образование андрогенов в коре надпочечников осуществляется в её сетчатом слое и отчасти в пучковой зоне конверсией 17 -гидроксипрегненолона в С-19 стероиды, к которым относится дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат. Андростендион образуется из 17-гидроксипрогестерона при участии фермента 17,20-десмолазы. Андростендион может конвертироваться в тестостерон. У мужчин тестостерон надпочечникового происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, циркулирующего в крови и экскретируемого с мочой.

Характер стероидогенеза определяется ферментными системами, активность которых зависит от АКТГ. Комплексирование АКТГ с рецептором инициирует серию последовательных реакций и активирование цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь приводит к фосфорилированию белков рибосом, образованию и повышению активности ферментов (холестеринэстеразы, P450SCC и др.), определяющих скорость стероидогенеза.

В тканях надпочечника под влиянием АКТГ отмечается повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируется ядрышко и пластинчатый комплекс, возрастает число липидных клеток в цитоплазме митохондрий, увеличивается гладкая эндоплазматическая сеть.